On est en 2080, trois ans après la destruction de Mikoshi par l'ancien patron de l'Afterlife, aujourd'hui décédé des suites d'une tumeur : V.

Un fanatique de Johnny Silverhand, au passé douteux, redouble d'efforts pour fonder un gang nommé les Silverhand, dont le seul but est de détruire toutes les corporations encore présentes à Night City.

Mais ce ne sera pas une mince affaire dans un quartier contrôlé par le Maelstrom.

Un institut isolé, des règles strictes, des visages étrangement identiques… Et un monde où rien n’est vraiment ce qu’il semble être.