On est en 2080, trois ans après la destruction de Mikoshi par l'ancien patron de l'Afterlife, aujourd'hui décédé des suites d'une tumeur : V.

Un fanatique de Johnny Silverhand, au passé douteux, redouble d'efforts pour fonder un gang nommé les Silverhand, dont le seul but est de détruire toutes les corporations encore présentes à Night City.

Mais ce ne sera pas une mince affaire dans un quartier contrôlé par le Maelstrom.